Кристина Россетти родилась в Лондоне на Шарлотт-стрит, 38 (современная Халлам-стрит, 110), в семье итальянского поэта Габриэле Россетти, который с 1824 года находившегося в политической эмиграции в Лондоне, и Фрэнсис Полидори. Дядя Кристины — Джон Уильям Полидори — был личным врачом лорда Байрона. У Габриэле и Фрэнсис было ещё двое сыновей — Данте Габриэле, который стал поэтом, и Уильям Майкл, впоследствии критик и прозаик, а также дочь — Мария Франческа, которая также стала писателем. Младшая из детей семьи, Кристина уже в раннем детстве стала сочинять стихи и надиктовывала их матери до того, как научилась писать.
Кристина получила домашнее образование — мать и отец учили познакомили её с произведениями классической литературы, сказками и современной прозой и поэзией. Джон Китс, Вальтер Скотт, Анна Радклиф, Мэтью Грегори Льюис, а также Данте Алигьери, Франческо Петрарка и итальянские писатели оказали на Россетти большое влияние. В раннем детстве она часто гуляла в недавно открытом Риджентс-парке, в гостеприимном доме её родителей частыми гостями были итальянские писатели, мыслители и философы. Семья Россетти даже «выпускала» собственную домашнюю газету.
В 1840-х семья Россетти столкнулась с финансовыми трудностями: в 1843 году у Габриэле Россетти развился хронический бронхит, появилось подозрение на туберкулёз, он стал стремительно терять зрение. Отцу пришлось отказаться от преподавательской должности в Королевском колледже. Хотя он прожил ещё 11 лет, все эти годы он страдал от депрессии и его здоровье уже не восстановилось. Фрэнсис Россетти начала преподавать, чтобы содержать семью, а Мария стала гувернанткой, подобная перспектива приводила Кристину в ужас. В то время её брат Уильям работал в акцизном управлении, а Габриэле учился в художественной школе, поэтому значительное количество времени Кристина проводила дома одна. В 15 лет у неё случился нервный срыв, проявились симптомы депрессии. Мать и сестра в это время находились под сильным влиянием англиканства, вместе с ними и Кристина глубоко погрузилась в религию
С 1842 года Россетти начала записывать и датировать свои стихи, в этих ранних произведениях прослеживается сильное влияние её любимых поэтов. С 1847-го она начала экспериментировать со стихотворными формами — сонетами, гимнами, балладами, черпая сюжеты как из Библии, так и народных сказок. Ранние работы Россетти относят к романтизму, в них часто звучат размышления о смерти и утратах.
Началом публичной карьеры Россетти стали публикации, вышедшие в литературном журнале прерафаэлитов The Germ под псевдонимом Ellen Alleyn.
Среди сонетов Кристины Россетти (числом более 60), которые она стала писать с 1848 г., можно выделить два цикла: сонеты «Monna Innominata» и 28 сонетов цикла «Later Life» (1881).
С подросткового возраста Кристина Россетти страдала от различных заболеваний: её преследовали постоянный кашель, невралгические боли, периодически возникали абсцессы и опухоли. В 1872 году у Кристины Россетти диагностировали болезнь Грейвса, прогрессируя, заболевание сильно сказалось на внешности поэтессы, сделав фигуру и лицо грузными и отёчными.
В 1893 у неё нашли рак груди. Опухоль была удалена хирургически, но болезнь рецидивировала уже в 1894-м.
29 декабря 1894 года она умерла от рака и была похоронена на известном лондонском кладбище Хайгейт (англ. Highgate). В начале XX века, в связи с развитием модернизма, поэзия Кристины Россетти оказалась подзабыта, и была вновь открыта уже в 1970-х годах. Современная английская критика отводит ей заметное место среди поэтов викторианской эпохи.