Родился в Греции в итальянской семье. Учился живописи в Афинах и Флоренции, в 1906 году переехал в Мюнхен, посещал занятия в Художественной академии. Открыл для себя Шопенгауэра и Ницше, живопись Бёклина.
В 1910 году приехал в Париж, сблизился с Пикассо и Аполлинером. С началом Первой мировой войны вернулся в Италию. В 1917 году в военном госпитале Феррары подружился с художником Карло Карра, основал вместе с ним движение метафизической живописи.
Наиболее известен «метафизический» период творчества Кирико (1909—1919), когда его работы «Ностальгия по бесконечности» (1911), «Меланхолия и тайна улицы» (1914), «Ностальгия поэта» (1914), «Метафизический интерьер» (1917), «Большая башня» привлекли внимание Ива Танги, Сальвадора Дали, Рене Магритта. В 1930-е годы пришёл к академизму. Опубликовал также роман «Гебдомерос» (1925, рус. пер. 2004) и мемуарную книгу «Воспоминания о моей жизни» (1945)